ІРИНОТЕКАН "ЕБЕВЕ"

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ, Австрія

Міжнародна непатентована назва: Irinotecan

АТ код: L01XX19

Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл по 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг), 7,5 мл (150 мг), 15 мл (300 мг), 25 мл (500 мг) у флаконах

Діючі речовини: 1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг, що еквівалентно 17,33 мг іринотекану

Допоміжні речовини: Сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Іринотекан „Ебеве” показаний для лікування місцево розповсюдженого колоректального раку: у комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію; при монотерапії у хворих, у яких лікування із застосуванням 5-фторурацилу було неефективним.
Іринотекан „Ебеве” у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального фактора росту (РЕФР) після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан. Іринотекан „Ебеве” у комбінації з 5-фторурацилом, фоліновою кислотою та бевацизумабом показаний для лікування метастатичного раку товстої і прямої кишки як терапія першої лінії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10828/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІРИНОТЕКАН „ЕБЕВЕ”

(IRINOTECAN „EBEWE”)

 

Склад:

діюча речовина: irinotecan; 

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг, що еквівалентно

17,33 мг іринотекану;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X19.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Іринотекан „Ебеве” показаний для лікування місцево розповсюдженого колоректального раку:

·         у комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію;

·         при монотерапії у хворих, у яких лікування із застосуванням 5-фторурацилу було неефективним.

Іринотекан „Ебеве” у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального фактора росту (РЕФР) після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан.

 

Іринотекан „Ебеве” у комбінації з 5-фторурацилом, фоліновою кислотою та бевацизумабом показаний для лікування метастатичного раку товстої і прямої кишки як терапія першої лінії.

 

Протипоказання.

-          Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або порушення кишкової прохідності;

-          підвищена чутливість до іринотекану гідрохлориду та інших інгредієнтів препарату;

-          рівень  білірубіну у крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми;

-          виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;

-          функціональний стан пацієнта >2 (за класифікацією ВООЗ);

-          сумісне застосування  з препаратами звіробою продірявленого;

-          період вагітності та лактації.

Спосіб застосування та дози.

Дорослим Іринотекан „Ебеве” вводять в периферичну або центральну вену.

Рекомендовані дози:

Як монотерапія (для  пацієнтів, які попередньо лікувалися)

Рекомендована доза препарату - 350 мг/м2, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30–90 хв 1 раз на 3 тижні.

Як комбінована терапія (для  пацієнтів, які попередньо не лікувалися)

Іринотекану гідрохлорид + 5ФУ/ФК кожні 2 тижні

Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м2 1 раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30–90 хв, після чого вводиться фолінова кислота та 5-фторурацил.

Стосовно дози і способу застосування цетуксимаб при його одночасному застосуванні з іринотеканом, слід керуватися повною інформацією щодо застосування цетуксимабу.

Зазвичай іринотекан застосовується у таких самих дозах, що і в останніх циклах попередньої схеми з його застосуванням. Іринотекан не слід вводити раніше, ніж через 1 год після завершення інфузії цетуксимабу.

Стосовно дози і способу застосування бевацизумабу при його одночасному застосуванні з іринотеканом, слід керуватися повною інформацією щодо застосування бевацизумабу.

Підбір дози:

Іринотекан „Ебеве” слід вводити після відповідного зникнення всіх побічних ефектів до рівня токсичності 0 або 1 відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC) і лише після того, коли діарея, зумовлена лікуванням, буде повністю усунена. На початку наступної інфузії дози іринотекану гідрохлориду і  5-ФУ, якщо він застосовується, повинні бути зменшені відповідно до найвищого рівня токсичності, який спостерігався під час попередньої інфузії. Лікування слід відкласти на 1-2 тижні до повного зникнення побічних ефектів, зумовлених препаратом.

При появі  наступних побічних ефектів дозу іринотекану гідрохлориду і 5-ФУ, якщо він застосовується,  необхідно зменшити на 15 - 20 %:

·         гематологічні симптоми токсичності (нейтропенія 4-го рівня токсичності, нейтропенія, що супроводжується пропасницею (нейтропенія 3-4-го рівня токсичності і пропасниця 2-4 рівня токсичності), тромбоцитопенія і лейкопенія (4-й рівень токсичності);

·         не гематологічні симптоми токсичності (3-4-й рівень).

Рекомендації щодо модификації дози цетуксимабу, якщо він застосовується у комбінації з іринотеканом, повинні грунтуватися на інформації, наведеній в інструкції для застосування цього лікарського препарату.

Тривалість лікування:

Лікування Іринотеканом „Ебеве”  необхідно продовжувати до тих пір, поки існує об’єктивне прогресування захворювання  або недопустимі  симптоми токсичності.

Спеціальні популяції

Пацієнти з порушенням функції печінки

Як монотерапія: При рівні загального білірубіну в сироватці крові в 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН) у пацієнтів з функціональним статусом 2 (за шкалою ВООЗ) необхідно визначити початкову дозу іринотекану гідрохлориду. У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом більше ніж 50 %, кліренс іринотекану зменшується (див. 5.2), і тому ризик гематотоксичності збільшується. Тому у цій популяції необхідно щотижнево проводити повний аналіз крові.

·         Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5 рази вище верхньої межі норми, рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м2;

·         Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1.5 – 3 рази вище верхньої межі норми, рекомендована доза іринотекану становить 200 мг/м2;

·         Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 3 рази вище верхньої межі норми, іринотекан  не застосовують (див. 4.3 та 4.4).

 

Дані стосовно пацієнтів з порушенням функції печінки, які лікувалися іринотеканом у складі комбінованої терапії, відсутні.

Пацієнти з порушенням функції  нирок

Іринотекан „Ебеве” не рекомендується для застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки  дослідження у цій популяції не проводилися (див. розділ 4.4. і 5.2.).

Літні пацієнти

Спеціальні дослідження фармакокінетики у літніх пацієнтів не проводилися. Однак, з обережністю слід підбирати дозу у кожному конкретному випадку через зниження їх біологічних функцій. Ця популяція потребує більш  пильного спостереження.

 

Побічні реакції.

Травний тракт

Пізня діарея

Діарея (виникає більше ніж через  24 години після інфузії) – дозообмежуюча токсичність іринотекану гідрохлориду.

При монотерапії  спостерігається тяжка діарея. Середній час початку перших рідких випорожнень – 5-й день після інфузії іринотекану гідрохлориду. 

У складі комбінованої терапії - спостерігається тяжка діарея, окремі випадки псевдомембранозного коліту, в поодиноких випадках  зумовленого Clostridium difficile.

Нудота і блювання

При монотерапії – тяжкі випадки нудоти і блювання в 10 % пацієнтів, які лікувалися протиблювотними засобами.

У складі комбінованої терапії - нижча частота випадків тяжкої нудоти і блювання. 

Зневоднення

Зневоднення організму зазвичай пов’язане з діареєю і/або блюванням.

Окремі  випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли діарею і/або блювання, що призвело до зневоднення організму.

Інші шлунково-кишкові розлади

Внаслідок застосування іринотекану гідрохлориду і/або лопераміду запор відзначався:

·        при монотерапії - менш ніж в 10 % пацієнтів;

·        при комбінованій терапії - у 3,4 % пацієнтів.

Спостерігалися окремі випадки обструкції кишечнику, кишкової непрохідності або шлунково-кишкових кровотеч; рідко - випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорацію кишечнику. До інших побічних ефектів легкого ступеня відносяться анорексія, біль у животі та мукозит.

Порушення з боку системи крові

Нейтропенія – дозообмежуючий токсичний ефект. Нейтропенія є оборотною і некумулятивною, в середньому вона виникає через 8 днів після застосування препарату у вигляді  монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Під час монотерапії спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів

< 500 - 1000 клітин/мм3); пропасниця з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів

 < 500 клітин/мм3);

анемія (з гемоглобіном < 8 г/дл); тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мм3).

Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються на 22-й день.

У складі комбінованої терапії спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів

< 500 - 1000 клітин/мм3) (відновлення показників зазвичай спостерігається на 7-8-й день); пропасниця з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3); інфекційні захворювання, пов’язані з тяжкою нейтропенією, анемія (з гемоглобіном < 8 г/дл); тромбоцитопенія  (< 100 000 клітин/мм3).

Інфекції та інвазії

Окремі випадки  ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності зустрічаються  у  пацієнтів, які перенесли сепсис.

Гострий холінергічний синдром

Основними ознаками є рання діарея,  біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз,  сльозотеча і посилена слинотеча, які спостерігаються під час інфузії або в межах перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникають після призначення атропіну.  Іноді зустрічається астенія як  тяжка побічна реакція або пропасниця за відсутності інфекції і без супутньої тяжкої нейтропенії.

Серцеві розлади

В окремих випадках спостерігається артеріальна гіпертензія під час або після інфузії.

Порушення з боку дихальної системи

Інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами в легенях, є нечастим ефектом під час терапії іринотеканом; раннім  ефектом є диспное.

Порушення з боку  шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто відзначається алопеція, яка має оборотний характер; зрідка - помірні шкірні реакції.

Порушення імунної системи

Зрідка спостерігаються  реакції гіперчутливості, включаючи окремі випадки анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

Кістково-м’язова система

На початку інфузії спостерігаються  скорочення або спазми м’язів,  парестезії.

Лабораторні дослідження

При  монотерапії іринотеканом спостерігається транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові за відсутності  прогресуючих метастазів печінки; транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові.

При терапії іринотеканом у складі комбінованої терапії спостерігаються транзиторні рівні (I та II ступеня) аланінамінотрансферази, глутамат-оксалотрансамінази, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові відповідно за відсутності  прогресуючих метастазів печінки.

Транзиторний III ступінь спостерігається  у пацієнтів, IV ступінь не спостерігається.

Дуже рідко зустічаються підвищення рівня амілази і/або ліпази; поодинокі випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, які головним чином  зумовлені діареєю та блюванням.

Розлади нервової системи

Дуже рідко відзначаються транзиторні розлади мови, пов’язані з інфузіями іринотекану гідрохлориду.

 

Передозування.

Передозування спостерігається в дозах, які приблизно вдвічі перевищують рекомендовані терапевтичні дози і можуть бути фатальними. Найбільш значущими побічними реакціями є тяжка нейтропенія і тяжка діарея. Для лікування передозування іринотекану немає жодного відомого антидоту. Слід розпочати інтенсивне підтримуюче лікування для того, щоб запобігти дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування інфекційних ускладнень.

 

Застосування в  період  вагітності  або  годування груддю.

Вагітність

Відсутня інформація щодо застосування іринотекану у вагітних жінок.

В експериментальних дослідженнях Іринотекан ”Ебеве” продемонстрував тератогенну та ембріотоксичну дію.Тому вагітним жінкам не слід застосовувати  іринотекан в період вагітності.

Жінки дітородного віку

Жінки дітородного віку, які застосовують Іринотекан„ Ебеве”, повинні уникати вагітності і негайно повідомити свого лікаря, якщо все ж завагітніли.

Годування груддю

14С-іринотекан був виявлений у молоці лактуючих тварин. Не відомо, чи проникає іринотекан у молоко людини. Оскільки існує небезпека розвитку побічних реакцій у немовляти, на період лікування Іринотеканом „Ебеве” слід припинити годування груддю.

 

Діти.

Ефективність та  безпека застосування лікарського засобу у дітей не вивчались, тому не рекомендується застосовувати препарат у цій віковій категорії.

 

Особливі заходи безпеки.

При приготуванні та введенні Іринотекану „Ебеве” слід бути обережними та користуватися окулярами, маскою та рукавичками. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на шкіру, його слід негайно і повністю змити водою з милом. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, їх слід негайно промити водою.

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій

Приготування розчину для інфузій необхідно здійснювати в асептичних умовах!

Якщо після розчинення концентрату у флаконах спостерігається будь-який осад, препарат слід знищити відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

Дотримуючись асептичних умов, із флакона за допомогою каліброваного шприца відбирають необхідну кількість концентрату і вводять в інфузійний мішок ємністю 250 мл або у флакон, що містить або 0,9 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин декстрози. Розчин для інфузій слід ретельно перемішати, обертаючи флакон вручну.

Знищення

Всі матеріали, що використовувалися для розведення і введення препарату, повинні бути знищені відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

 

Особливості застосування.

Інфузію іринотекану гідрохлориду слід здійснювати лише в спеціалізованих закладах, де проводять цитотоксичну хіміотерапію, та тільки під контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії в онкології.

Враховуючи характер і частоту побічних ефектів, іринотекану гідрохлорид треба призначати лише в тих випадках, коли очікувана користь переважатиме можливий ризик:

·         лікування пацієнтів з наявністю фактора ризику, зокрема з загальним статусом 2 (за шкалою ВООЗ);

·         у поодиноких випадках, коли пацієнти не дотримуються рекомендацій щодо запобігання виникненню побічних ефектів (зокрема за необхідності негайної та тривалої антидіарейної терапії разом з підвищеним вживанням рідини). Такі пацієнти потребують ретельного клінічного контролю.

При застосуванні  іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить один раз  на 3 тижні. Однак схему дозування - один раз на тиждень - можна застосовувати пацієнтам, які потребують подальшого ретельного спостереження або які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.

Пізня діарея

Пацієнти повинні знати про ризик появи пізньої діареї, яка може виникати більш ніж через 24 години після введення Іринотекану „Ебеве” та в будь-який час перед наступним циклом. Пацієнти повинні негайно повідомити лікарю про частоту таких епізодів і розпочати відповідне лікування.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї відносяться пацієнти, які раніше отримували променеву терапію на ділянку черевної порожнини і таза, пацієнти, у яких раніше відзначався гіперлейкоцитоз, а також хворі із загальним тяжким станом (загальний стан > 2, за класифікацією ВООЗ), пацієнти жіночої статі.  Якщо діарею не лікувати належним чином, вона може стати загрозою для життя, особливо в тих випадках, коли діарея  супроводжується нейтропенією.

При появі першого епізоду рідкого випорожнення пацієнту необхідно призначити часте пиття, що містить електроліти, і негайно провести відповідну протидіарейну терапію.

Рекомендована протидіарейна терапія включає лоперамід у високих дозах (4 мг на перший прийом, потім по 2 мг кожні 2 години). Цю терапію слід продовжувати ще протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через ризик паралітичної кишкової непрохідності.

При діареї, що супроводжується нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мм3), крім антидіарейних препаратів, з профілактичною метою призначають антибіотики широкого спектра дії.

Крім випадків застосування антибіотикотерапії, необхідна госпіталізація для лікування діареї в таких ситуаціях: діарея, що супроводжується пропасницею;  тяжка діарея (що потребує  внутрішньовенної гідратації);  діарея, що триває більше 48 годин, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.

Лоперамід не слід призначати з профілактичною метою навіть тим пацієнтам, у яких пізня діарея вже мала місце в попередніх циклах лікування. Пацієнтам, у яких відзначалася тяжка діарея, у наступних циклах лікування рекомендується знизити дозу Іринотекану „Ебеве”. Рекомендована доза препарату - 125 мг/м2,   яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 90 хв 1 раз на тиждень  протягом 4 тижнів, після чого 2 тижні перерва. 

У пацієнтів з тяжкою діареєю існує підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань і токсичного впливу на систему крові. Таким пацієнтам рекомендується регулярно проводити повний аналіз крові. 

Гематологія

Протягом лікування Іринотеканом „Ебеве” рекомендується щотижнево проводити повний аналіз крові. Нейтропенію, що супроводжується пропасницею (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів 1000 клітин/мм3), необхідно терміново лікувати в медичному закладі за допомогою внутрішньовенного введення антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам, які мали тяжкі побічні реакції з боку системи крові, при наступному введенні Іринотекану „Ебеве” рекомендується знизити його дози.

Печінкова недостатність

Дослідження функції печінки повинні виконуватись перед початком терапії та перед кожним наступним циклом. Пацієнтам з концентрацією загального білірубіну в сироватці крові в 1,5 – 3 рази вищою за  верхню межу норми необхідно  щотижня проводити  повний аналіз крові через  зниження кліренсу іринотекану і,  таким чином, підвищення ризику гематотоксичності у цій групі пацієнтів. 

Нудота і блювання

Перед кожним введенням Іринотекану „Ебеве” рекомендується профілактичне лікування протиблювотними засобами. Пацієнти з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю повинні бути терміново госпіталізовані.

Гострий  холінергічний симптом

При появі гострого холінергічного синдрому необхідно ввести атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), окрім випадків протипоказань до такого лікування.

Слід бути обережними щодо пацієнтів, хворих на  бронхіальну астму. Хворим, які перенесли гострий і тяжкий холінергічний синдром, рекомендується профілактично застосовувати атропіну сульфат з наступним введенням Іринотекану „Ебеве”.

Розлади з боку дихальної системи

Фактори ризику розвитку пульмональних інфільтратів включають застосування пневмотоксичних засобів, променевої терапії та колонієстимулюючого фактора. За наявності перелічених факторів ризику слід забезпечити постійний контроль за симптомами з боку дихальної системи до і під час терапії Іринотеканом „Ебеве”.

Особи літнього віку

Через зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, в осіб літнього віку слід бути обережними при виборі дози Іринотекану „Ебеве” для цієї групи пацієнтів.

Кишкова непрохідність

Пацієнтів не слід лікувати Іринотеканом „Ебеве” до повного усунення кишкової непрохідності.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися.

Інші

Оскільки препарат містить сорбіт, його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Спостерігались окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або судинної недостатності у пацієнтів, які перенесли діарею, блювання або сепсис, що призвело до зневоднення організму.

Під час застосування препарату і принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії необхідно користуватися протизаплідними засобами.

 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору протягом 24 годин після інфузії Іринотекану „Ебеве” і рекомендувати відмовитися від керування автомобілем  та роботи з потенційно небезпечними механізмами, якщо такі симптоми з’являються.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія між іринотеканом і блокаторами нервово-м'язової передачі не може бути виключена. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м'язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м'язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYР3А (наприклад, карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), призводить до зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Слід з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, що не індукують ферменти, щонайменше протягом тижня до початку лікування іринотеканом у пацієнтів, які потребують  терапії антиконвульсантами.

Кліренс іринотекану дуже скорочений у пацієнтів, які отримують супутню терапію кетоконазолом, що призводить до зростання SN-38. Застосування кетоконазолу треба припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Слід бути обережними при сумісному застосуванні препаратів, відомих як інгібітори (кетоконазол) або індуктори (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітон) препаратів, що метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування Іринотекану з інгібіторами або індукторами цього метаболічного процесу може порушувати метаболізм іринотекану, тому такого поєднання препаратів слід уникати.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотекіну.  Це – протипухлинний препарат, який діє як специфічний інгібітор топоізомерази 1-ДНК. У більшості тканин іринотекану гідрохлорид за допомогою карбоксилестерази метаболізується до метаболіту SN-38, який перевищує за своєю активністю іринотекан, і більш цитотоксичний, ніж іринотекан, відносно деяких клітинних ліній пухлин. Пригнічення  ДНК-топоізомерази І іринотеканом або SN-38 пошкоджує одноланцюгову ДНК, що, в свою чергу, блокує реплікацію ДНК і відповідає за цитотоксичність іринотекану. Було виявлено, що ця цитотоксична активність  залежить від часу і є специфічною відносно S-фази мітозу.

Окрім протипухлинної активності Іринотекану “Ебеве”, найбільш значущий фармакологічний ефект іринотекану полягає в інгібуванні ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика.

Після  введення  іринотекану в дозі 100 - 750 мг/м2 шляхом 30-хвилинної  внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній плазмовий кліренс - 15 л/год/м2, об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) -

157 л/м2. Середній період напіввиведення з плазми під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова з середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Зв’язування з білками плазми становить приблизно 65 % для іринотекану гідрохлориду і 95 % для метаболіту SN-38.

Більше 50 % дози іринотекану, введенного внутрішньовенно, виділяється у вигляді незміненого препарату, 33 % виділяється з калом, в основному  через жовч, 22 % - із сечею.

Кліренс іринотекану зменшується  майже на 40 % у пацієнтів з білірубінемією (концентрація загального білірубіну в сироватці крові у 1,5 – 3 рази вища за верхню межу норми). У цих пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м2 призводить до експозиції препарату в плазмі, яка порівнянна з такою при дозі 350  мг/м2 у хворих на рак з нормальними параметрами функції печінки.  

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад, лейконейтропенія і діарея) пов’язана із впливом (площі під кривою “концентрація-час”) вихідного лікарського засобу та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї і величинами площі під кривою “концентрація-час” іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору.

 

Термін придатності.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці - 3 роки.

Концентрат для приготування розчину для інфузій слід використати одразу після розчинення, оскільки він не містить антибактеріального консерванту.

Якщо розчинення і розведення препарату здійснюється в стерильних умовах (наприклад, у ламінарному боксі), Іринотекан „Ебеве” можна зберігати протягом 12 годин при кімнатній температурі, або протягом 24 годин за умови зберігання його при температурі 2 - 8 °C.

 

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25оС

Упаковка.

По 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг), 7,5 мл (150 мг), 15 мл (300 мг), 25 мл (500 мг) у флаконі зі скла бурштинового кольору, закупореному пробкою з бромбутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

 

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG

 

Місцезнаходження.

Мондзеєштрасе, 11

4866 Унтерах, Австрія

Mondseesrtasse, 11